De la antigua receta china al medicamento antipalúdico

La simbiosis etnobotànica

La adecuada interpretación de un texto muy antiguo de etnobotánica farmacológica había sido clave en el hallazgo de la artemisinina, el principio activo que ha permitido salvar millones de vidas del peor azote de la humanidad. Una interpretación que se pudo hacer gracias a la combinación de saberes, desde la lingüística a la química orgánica y la farmacología, entre otros.

El antiguo Manual de práctica clínica y de prescripciones por tratamientos de emergencia (340 dC), de Ge Hong, de la dinastía Sima Jin (o Jin oriental), contenía información proveniente de experimentos ancestrales con humanos que apuntaban al tratamiento de la fiebre recurrente que asociamos a la malaria; experimentos “de prueba y error” que ahora estarían prohibidos pero que, afortunadamente, fueron registrados en su tiempo y formulados como una receta.

Ilustración de qinghao, Artemisia annua, en ‘The Illustrated Yunnan Pharmacopoeia’, por Lan Mao, de la dinastia Ming. / Faetbot (Wikimedia). A la derecha, ejemplar de Artemisia annua.

Pero toda aquella información era un diamante en bruto. Y para hacerla operativa, para transformar ese conocimiento heredado en un brillante útil, hacía falta no sólo interpretar el sentido de la receta sino adecuarla a las necesidades actuales de producción masiva y accesibilidad del medicamento. Y la talladora del diamante, la persona que dirigió el equipo que consiguió no tan sólo el brillante —la artemisinina— sino encastarlo para formar una joya —el medicamento— fue la doctora Tú Yōuyōu.

Durante el proceso investigador, uno de los hallazgos determinantes consistió en descubrir que el uso habitual en infusión del ajenjo dulce, Artemisia annua, había distorsionado las propiedades de la hierba, puesto que en un pasado mucho más lejano se usaba poniéndola en remoja en agua fría, ¡no en caliente! Y esa era la información clave suministrada por el manual. Una información escrita en chino arcaico y que sólo gracias a que Tú Yōuyōu no había estudiado también filología china antigua resultó accesible a los ojos de la persona preparada para hacer un desciframiento correcto.

Ahora bien, el hecho que la fórmula ancestral fuera mejor que la que venía usándose no equivale a qué aquella sea útil ahora para combatir la malaria en todo el mundo. En otras palabras, que ahora no sería suficiente el remedio natural de recomendar macerados de ajenjo dulce (el Artemisia annua) con agua fría para tratar el problema. En primer lugar porque la receta antigua es tan sólo ligeramente eficaz, como ya lo era en aquel pasado registrado en el manual; y quizás porque era tan poco eficaz fue tan fácil equivocarse y transmitir el error sin que fuera detectado. Y en segundo, porque no habría suficiente Artemisia para los millones que necesitan el remedio ni sería fácil de llevar a los afectados. Había que hacer un medicamento.

Pasado, presente y futuro

La solución no está en mirar al pasado para reivindicarlo como fuente de todos los bienes, sino para entenderlo y poder mirar al futuro en busca de mejoras que superen las bondades anteriores. Es importante, sí, usar el retrovisor de la sabiduría acumulada pero hay que mantener la vista dirigida sobre todo hacia el mañana para evitar aquello que muy sabiamente me decía mi abuela: “quien no mira adelante atrás vuelve”.

Y en cuanto al retrovisor, Tú Yōuyōu usó un par: por un lado, el que permitía mirar el pasado más lejano, el compilado en el manual y escrito en chino antiguo; y de otro una visión más reciente, más inmediata, la de los conocimientos de bioquímica, farmacología, parasitología y otras ciencias.

Y Tú Yōuyōu combinó todo ese doble pasado con la proyección hacia las necesidades inmediatas y futuras, para guiar la investigación de un medicamento que permitiera afrontar la malaria mucho mejor que con los tratamientos antiguos y los más habituales. Esta combinación de saberes es, todo debe decirse, una forma de trabajar muy típica de los etnobotánicos. El resultado, en cualquier caso, fue la artemisinina, como extracto, y la consecución del medicamento que la vehiculaba.

A la izquierda, portada de libro de Tú Yōuyōu. A la derecha, foto de la doctora Tú Yōuyōu / Bengt Nyman (Wikimedia)

El mecanismo de acción

De un medicamento hay que saber muchas cosas: la fórmula química, las mejores formas de extracción o de síntesis, la preparación farmacológica y un etcétera en el que se incluye el mecanismo de acción, es decir, la explicación del poder terapéutico del principio activo. Y esto también fue capaz de dilucidarlo la doctora Tú. Con mayor o menor fortuna, me atreveré a describirlo sucintamente.

La acción de la artemisinina recae en que alberga un grupo químico peculiar, una lactona sesquiterpénica; en otras palabras, una molécula en que un éster cíclico denominado lactona está unido a un terpenoide; o, para ser más exactos, no tan sólo a un terpenoide sino a uno-y-medio (sesqui indica esto).

El interior de la lactona sesquiterpénica contiene un puente endoperóxido, un par de átomos de oxígeno unidos entre sí, como le pasa a otro peróxido muy conocido, el agua oxigenada o peróxido de hidrógeno (H2O2); y resulta que aquel puente endoperóxido, una rareza en la química farmacéutica, es el responsable de la acción antipalúdica de la artemisinina.

Intentamos explicar el porqué.

Los protozoos causantes de la malaria, los Plasmodium, se transfieren entre humanos mediante la picadura de unos mosquitos del género Anopheles: que los toman con la sangre que tragan o que los inoculan mediante la saliva con que anestesian la víctima. En el interior humano, los Plasmodium experimentan transformaciones vitales muy complejas, tanto en el hígado como en la sangre; una de las fases adopta una forma peculiar llamada merozoíto. Los merozoítos penetran en los eritrocitos, conocidos también como glóbulos rojos o hematíes, donde se alimentan de las proteínas de la hemoglobina; cada hemoglobina está formada por cuatro proteínas unidas gracias a un átomo de hierro, Fe.

El consumo de esas proteínas por parte de los merozoítos deja como residuo el Fe, que se le acumula en el interior. Bien alimentados, los merozoítos se multiplican y forman dos tipos de nuevas formas vitales: o bien nuevos merozoítos (muy cargados de Fe), que al reventar el glóbulo rojo que los ha nutrido invadirán los hematíes cercanos, o bien una nueva estirpe de formas vitales que irán por el torrente sanguíneo a la espera que un nuevo mosquito los ingiera y los traslade a un nuevo humano. La multiplicación y reiteración del proceso por parte de los merozoítos produce en los pacientes los episodios febriles recurrentes y de derrumbamiento vital que pueden acabar con la vida del enfermo.

Plasmodium / ComputerHotline. A la derecha, ilustración del ciclo de vida. / CFCF (Wikimedia)

Ahora bien, el progresivo enriquecimiento en Fe de los merozoítos es su talón de Aquiles. Porque gracias al puente endoperóxido la artemisinina se comporta como un imán frente a las elevadas concentraciones de Fe: dónde más hierro hay allí va. Pero no es un imán cualquiera, sino que el puente endoperóxido es un tipo de mina antitanque que en contacto con el hierro se escinde y origina radicales libres tan agresivos que destruyen el huésped merozoítico; y es así como matan a este vampiro coleccionista de Fe, el merozoíto, y se rompe el ciclo de reproducción de los Plasmodium.

La estaca ha sido clavada en el corazón del vampiro. Y como los que más Fe concentran son los merozoítos de Plasmodium, son los primeros en morir, mucho antes de que la artemisinina pueda actuar negativamente sobre las células sanas, las no infectadas.

La etnobotànica es un arma cargada de futuro

En resumen, gracias a la combinación de saberes, Tú Yōuyōuno consiguió catalizar la simbiosis entre una lectura etnobotànica de un manual antiguo y las técnicas y los saberes científicos más recientes. Y el Manual de práctica clínica y de prescripciones por tratamientos de emergencia dejó de ser tan sólo una reliquia venerada por los estudiosos o por los lingüistas estrictos y mostró alguna de las potencialidades que contiene la información etnobotánica. Unas potencialidades que nos permiten afirmar, parafraseando a Gabriel Celaya, que “la etnobotánica es —y será— una arma cargada de futuro”.