La artemisina y la antigua receta china

La malaria o paludismo, tan antiguo como la humanidad

Malaria es un nombre que proviene del italiano mal’aria, contracción de mala aria, mal aire, un arcaísmo de la época en que se pensaba que eran los miasmas o vapores mefíticos los responsables de determinadas enfermedades. La malaria recibe también el nombre de paludismo, del latín palus-paludis, ciénagas, humedal, al asociarse esta enfermedad a la proximidad en zonas pantanosas, palustres. Es una de las enfermedades más conocidas desde la antigüedad. Se tiene constancia de escritos chinos del 2700 a.C. que ya hablaban; cómo también lo hacían autores asirios, griegos (Hipócrates, 460-370 a.C.), romanos, árabes, etc.

Esta enfermedad parasitaria continúa siendo uno de los principales azotes y afecta a centenares de millones de personas. El microorganismo responsable es un protozoo del género Plasmodium que se transmite desde un paciente enfermo a uno de sano por la picadura de mosquitos del género Anopheles. En los humanos, los parásitos migren al hígado, penetran en la sangre y se alimentan los glóbulos rojos, a los que destruyen. Los ritmos de multiplicación, entre 48 a 72 horas, son las responsables de las intermitencias febriles de los enfermos, acompañadas de escalofríos, náuseas, vómitos, sudoración, dolor muscular, hipertrofia del hígado y el bazo… y en muchos casos la muerte del paciente.

Anopheles stephensi. Imagen: Jim Gathany. Wikimedia Commons

La consecución de fármacos y vacunas para combatir o evitar la malaria, ha sido, y continúa siéndolo, uno de los grandes retos de la investigación biomédica y farmacológica. Se ha experimentado con combinados de sustancias y se han hecho síntesis de nuevas. Y también, y mucho, cribados y extractos de plantas; de decenas de miles de hierbas, arbustos, lianas y árboles; y también de hongos; y de las recetas que se usaban, a partir de compilaciones de medicina popular y de tradiciones etnobotánicas.

La doctora Tu

El año 2015 el Karolinska Institutet de Suecia, la institución encargada de seleccionar el ganador del Premio Nobel de Medicina o Fisiología, decidió otorgarlo ex aequo merito a dos microbiólogos y a una química farmacéutica, la china Tu Yōuyōu. La doctora Tu también era etnobotánica. Y había sido la investigadora en ninguno de los equipos que descubrieron la artemisina, un fármaco que ha reducido de forma significativa la mortalidad en pacientes con malaria, la principal enfermedad parasitaria del mundo.

Tu Youyou en los años cincuenta. Imagen: Xinhua News agency. Wikimedia Commons

Tu Yōuyōu había trabajado en Vietnam en la década de los 60 del siglo pasado investigando posibles remedios para el paludismo o malaria. había huido cuando, en la China, Mao y sus secuaces desencadenaron la revolución cultural comunista; una brutal represión contra, entre otras, científicos, profesores, intelectuales, cineastas, artistas y todo quienes, a juicio del dictador representaban cualquier forma de pensamiento potencialmente diferente del oficial, y eran objeto de purga, sanciones, confinamiento, “reeducación”, tortura, “suicidio” o ejecución.

A la muerte del “gran timonel”, Mao, la doctora Tu pudo continuar la investigación en la China, ahora con un amplio bagaje de conocimientos relacionados con tratamientos antipalúdicos. Uno de los caminos elegidos, el que tomaba como eje del tratamiento del paludismo la medicina tradicional china mostró que, frente a la fama que arrastraba, los resultados eran realmente poco satisfactorios. Había constancia, pero, de que en el pasado las terapias aplicadas a las fiebres intermitentes eran más efectivas; y seguramente por eso se habían transmitido; pero a estas alturas esto ya no se cumplía. ¿Quizás porque los manuales de recetas copiados de otros más antiguos hubieron omitido o cambiado algún paso del tratamiento, originariamente válido? Esa intuición desencadenó un nuevo enfoque del problema por parte de Tu.

Etnobotánica relicta e investigación puntera

Tu Yōuyōu tuvo el buen criterio de usar y de integrar no tan sólo conocimientos de medicina, farmacología, química, bioquímica, botánica y parasitología, sino de añadir la investigación lingüística de textos todavía más antiguos que los que se habían usado como indicadores. Aprendió chino arcaico y consiguió interpretar, con la solvencia que le daban sus conocimientos científicos, un antiguo Manual de práctica clínica y de prescripciones por tratamientos de emergencia (340 d.C.), de Ge Hong, de la dinastía Sima Jin (o Jin oriental).

Encontró mención de una planta que se usaba para tratar la fiebre intermitente; planta que, a juicio de Tú, podía contener un principio activo útil frente a la malaria, a pesar de que a estas alturas no se adecuaba a las expectativas. La hierba era la qīnghāo (en chino 青蒿 ), el doncel dulce o doncel chino Artemisia annua, una planta de la familia de las Asteráceas (o Compuestas) que Linné había descrito para la ciencia y publicado en Species plantarum (2:847-848) en 1753.

Fragmento de Remedios para 52 clases de enfermedades, descubierto en 1979 en una tumba de la dinastía Han. Imatge: TimVickers.

Tu Yōuyōu se planteó si la mengua de la eficacia de los tratamientos tradicionales con el Artemisia annua era debida a que el principio activo no se extraía adecuadamente. Y supuso acertadamente que el nudo gordiano estaba en la primera de las fases recomendada en aquel antiguo Manual de hacía mil seiscientos años (¡dieciséis siglos!): dejar reponer la hierba en agua fría; porque esto, agua fría, ¡FRÍA!, era el que figuraba escrito en antiguo chino. Y resultaba que la medicina tradicional posterior estaba usando la planta en infusión, en agua caliente. Los resultados eran muy pobres; y esto tenía explicación: el principio activo responsable, uno de los muchos componentes de la hierba, se destruye a temperatura elevada. Así que la forma de preparación era la responsable de la mengua de la actividad antipalúdica.

Imaginamos una posible secuencia que explico el error: en la receta original se habla de macerar la hierba en agua fresca; algún copista, o transmisor, probablemente con la mejor intención, obvia el adjetivo y pone, sencillamente, agua (y no agua fresca); más adelante algún otro, motu proprio, incorpora la idea del agua tibia; y otro lo hacer una infusión (añadir la hierba al agua en ebullición) o incluso una decocción (ebullición con la hierba incorporada desde el principio). A pesar de que Tu llegó a la conclusión que el primer paso consistía al hacer un extracto en agua fría o en otro disolvente más adecuado, el trabajo que se presentaba era titánica: había que encontrar las partes de la planta donde abunda la sustancia que se buscaba; el momento de recolección, porque las concentraciones de cada principio varían según la etapa vegetativa de la planta, el fotoperiodo y factores similares.

Artemisia annua.  Imagen: Kristian Peters. Wikimedia.

También había que dilucidar qué era el mejor tratamiento posterior a la recogida: si es mejor trabajar con planta en fresco o secada; si se tiene que dejar que fermento o no; si se tiene que guardar a oscuras, en corriente de aire, “al solo y serena”, durante 40 días (o más, o menos), o en combinación con otras plantas; en un medio ácido, o básico… Cómo podemos suponer, sólo las variantes posibles hicieron muy pesada la investigación; mucho.

Entre los avances más remarcables hay que señalar que el disolvente más adecuado resultó ser el éter etílico, de un punto de ebullición relativamente bajo y que facilitaba las extracciones a baja temperatura. Otro de muy importante fue el localizar que el principio activo se encuentra en unas pequeñas excrecencias epidérmicas (los tricomas) de carácter glandular que recubren los tallos, hojas e inflorescencias de la planta, sobre todo en las partes más altas. Finalmente, en 1971 se demostró, purificar, aislar y describir la estructura química de la artemisina, que posteriormente se pudo semi-sintetizar para acelerar la producción del medicamento.

Tu Youyou. Imagen: Bengt Nyman. Wikimedia.

Recapitulemos. A partir de una pista que podríamos denominar arqueo-etnobotánica, Tu Yōuyōu consiguió que los esfuerzos dedicados a encontrar remedio en la malaria empezaron a ver la luz al final del túnel. No obstante, el camino posterior requirió esfuerzos titánicos: descubrir, identificar y aislar la sustancia entre las diferentes partes y los centenares de componentes químicos de la planta; establecer el mecanismo bioquímico y fisiológico de actuación del principio activo, y prepararlo farmacológicamente; hacer las comprobaciones in vitro e in vivo, probando la eficacia de los extractos en ratones; y posteriormente en personas, a lo cual la misma Tu Yōuyōu se prestó como primero conejito de Indias.

En fin… ¿qué queréis que os diga? Admirable. Pero, además, todo esto nos trae a otras reflexiones sobre las fronteras de la etnobotánica. Reflexiones sobre las cuales tendremos ocasión de hablar próximamente.

Algunos apuntes

En la conferencia inaugural de las VIII Jornadas de etnobotánica en lengua catalana, celebrada en Ciutadella (Menorca, 2016) se rindió un homenaje especial a esta etnobotánica (a la vez que médica, química farmacéutica y experta en enfermedades parasitarias); el organizador en cabeza de las Jornadas, Joan Vallès, de la facultad de Farmacia de la Universitat de Barcelona, va al hacer la laudatio.

A la novela “Balzac y la pequeña modista china” (2000), del escritor francochino Dai Sijie recrea esa etapa trágica de la China. El narrador-protagonista, deportado al campo por intelectual, es hijo de una médica ¡especialista en enfermedades parasitaria ! (como la doctora Tu) también depurada para ser científica. Hay una película homónima que vale la pena ver.

En ocasiones se siendo hablar, para referirse a la malaria o paludismo, de las expresiones “(fiebres) terciarias” y “cuartanas”. Esto hace referencia a los tres o cuatro días de recurrencia entre los episodios febriles por los diferentes ritmos de reproducción del Plasmodium vivax y P. falciparun (48 horas, y al tercer día se manifiesta la fiebre), o P. malariae (72 horas, y al día siguiente empiezan los episodios febriles).