L’artemisina i l’antiga recepta xinesa

La malària o paludisme, tan antiga com la humanitat

Malària és un nom que prové de l’italià mal’aria, contracció de mala aria, mal aire, un arcaisme de l’època en què es pensava que eren els miasmes o vapors mefítics els responsables de determinades malalties. La malària rep també el nom de paludisme, del llatí palus-paludis, marjal, aiguamoll, en associar-se aquesta malaltia a la proximitat a zones pantanoses, palustres. És una de les malalties més conegudes des de l’antiguitat. Es té constància d’escrits xinesos del 2700 aC que ja en parlaven; com també ho feien autors assiris, grecs (Hipòcrates, 460-370 aC), romans, àrabs, etc.

Aquesta malaltia parasitària continua sent un dels principals flagells i afecta a centenars de milions de persones. El microorganisme responsable és un protozou del gènere Plasmodium que es transmet des d’un pacient malalt a un de sa per la picadura de mosquits del gènere Anopheles. En els humans, els paràsits migren al fetge, penetren en la sang i s’alimenten els glòbuls rojos, als que destrueixen. Els ritmes de multiplicació, entre 48 a 72 hores, són les responsables de les intermitències febrils dels malalts, acompanyades de calfreds, nàusees, vòmits, sudoració, dolor muscular, hipertròfia del fetge i la melsa… i en molts casos la mort del pacient.

Anopheles stephensi. Imatge: Jim Gathany. Wikimedia Commons

La consecució de fàrmacs i vacunes per combatre o evitar la malària, ha sigut, i continua sent-ho, un dels grans reptes de la investigació biomèdica i farmacològica. S’ha experimentat amb combinats de substàncies i se n’han fet síntesis de noves. I també, i molt, garbellats i extractes de plantes; de desenes de milers d’herbes, arbusts, lianes i arbres; i també de fongs; i de les receptes que es feien servir, a partir de reculls de medicina popular i de tradicions etnobotàniques.

La doctora Tu

L’any 2015 el Karolinska Institutet de Suècia, la institució encarregada de seleccionar el guanyador del Premi Nobel de Medicina o Fisiologia, va decidir atorgar-lo ex aequo merito a dos microbiòlegs i a una química farmacèutica, la xinesa Tu Yōuyōu. La doctora Tu també era etnobotànica. I havia sigut la investigadora en cap dels equips que van descobrir l’artemisina, un fàrmac que ha reduït de forma significativa la mortalitat en pacients amb malària, la principal malaltia parasitària del món.

Tu Youyou als anys cinquanta. Imatge: Xinhua News agency. Wikimedia Commons

Tu Yōuyōu havia treballat a Vietnam en la dècada dels 60 del segle passat tot investigant possibles remeis per al paludisme o malària. Hi havia fugit quan, a la Xina, Mao i els seus sequaços van desencadenar la revolució cultural comunista; una brutal repressió contra, entre altres, científics, professors, intel·lectuals, cineastes, artistes i tot els qui, a judici del dictador representaven qualsevol forma de pensament potencialment diferent de l’oficial, i eren objecte de porga, sancions, confinament, “reeducació”, tortura, “suïcidi” o execució.

A la mort del “gran timoner”, Mao, la doctora Tu va poder continuar la recerca a la Xina, ara amb un ampli bagatge de coneixements relacionats amb tractaments antipalúdics. Un dels camins triats, el que prenia com a eix del tractament del paludisme la medicina tradicional xinesa va mostrar que, front a la fama que arrossegava, els resultats eren realment poc satisfactoris. Hi havia constància, però, de què en el passat les teràpies aplicades a les febres intermitents eren més efectives; i segurament per això s’havien transmès; però a hores d’ara això ja no es complia. Potser perquè els manuals de receptes copiats d’uns altres més antics hagueren omès o canviat algun pas del tractament, originàriament vàlid? Eixa intuïció va desencadenar un nou enfocament del problema per part de Tu.

Etnobotànica relicta i investigació puntera

Tu Yōuyōu va tindre el bon criteri de fer servir i d’integrar no tan sols coneixements de medicina, farmacologia, química, bioquímica, botànica i parasitologia, sinó d’afegir-hi la recerca lingüística de textos encara més antics que els que s’havien fet servir com a indicadors. Va aprendre xinés arcaic i va aconseguir interpretar, amb la solvència que li donaven els seus coneixements científics, un antic Manual de pràctica clínica i de prescripcions per tractaments d’emergència (340 dC), de Ge Hong, de la dinastia Sima Jin (o Jin oriental).

Hi va trobar esment d’una planta que es feia servir per tractar la febra intermitent; planta que, a judici de Tu, podia contenir un principi actiu útil front a la malària, tot i que a hores d’ara no s’adequava a les expectatives. L’herba era la qīnghāo (en xinés 青蒿, ), el donzell dolç o donzell xinés Artemisia annua, una planta de la família de les Asteràcies (o Compostes) que Linné havia descrit per a la ciència i publicat en Species plantarum (2:847-848) l’any 1753.

Fragment de Remeis per 52 classes de malalties, descobert en 1979 en una tomba de la dinastia Han. Imatge: TimVickers.

Tu Yōuyōu es va plantejar si la minva de l’eficàcia dels tractaments tradicionals amb l’Artemisia annua era deguda a què el principi actiu no s’extreia adequadament. I va suposar encertadament que el nus gordià estava en la primera de les fases recomanada en aquell antic Manual de feia mil sis-cents anys (setze segles!): deixar reposar l’herba en aigua freda; perquè això, aigua freda, FREDA!, era el que figurava escrit en antic xinés. I resultava que la medicina tradicional posterior estava fent servir la planta en infusió, en aigua calenta. Els resultats n’eren ben pobres; i això tenia explicació: el principi actiu responsable, un dels molts components de l’herba, es destrueix a temperatura elevada. Així que la forma de preparació era la responsable de la minva de l’activitat antipalúdica.

Imaginem una possible seqüència que explique l’error: en la recepta original es parla de macerar l’herba en aigua fresca; algun copista, o transmissor, probablement amb la millor intenció, obvia l’adjectiu i posa, senzillament, aigua (i no aigua fresca); més avant algun altre, motu proprio, incorpora la idea de l’aigua tèbia; i un altre el fer-ne una infusió (afegir l’herba a l’aigua en ebullició) o fins i tot una decocció (ebullició amb l’herba incorporada des del principi). Tot i que Tú va arribar a la conclusió que el primer pas consistia en fer-ne un extracte en aigua freda o en un altre dissolvent més adequat, la faena que es presentava era titànica: calia trobar les parts de la planta on abunda la substància que es buscava; el moment de recol·lecció, perquè les concentracions de cada principi varien segons l’etapa vegetativa de la planta, el fotoperíode i factors similars.

Artemisia annua.  Imatge: Kristian Peters. Wikimedia.

També calia dilucidar quin era el millor tractament posterior a la recollida: si és millor treballar amb planta en fresc o assecada; si s’ha de deixar que fermente o no; si s’ha de guardar a les fosques, en corrent d’aire, “al sol i serena”, durant 40 dies (o més, o menys), o en combinació amb unes altres plantes; en un mitjà àcid, o bàsic… Com podem suposar, només les variants possibles van fer molt feixuga la investigació; molt.

Entre els avanços més remarcables cal assenyalar que el dissolvent més adequat va resultar ser l’èter etílic, d’un punt d’ebullició relativament baix i que facilitava les extraccions a baixa temperatura. Un altre de ben important va ser el localitzar que el principi actiu es troba en unes petites excrescències epidèrmiques (els tricomes) de caràcter glandular que recobreixen les tiges, fulles i inflorescències de la planta, sobretot en les parts més altes. Finalment, l’any 1971 es va demostrar, purificar, aïllar i descriure l’estructura química de l’artemisina, que posteriorment es va poder semi-sintetitzar per accelerar la producció del medicament.

Tu Youyou. Imatge: Bengt Nyman. Wikimedia.

Recapitulem. A partir d’una pista que podríem anomenar arqueo-etnobotànica, Tu Yōuyōu va aconseguir que els esforços dedicats a trobar remei a la malària començaren a veure la llum al final del túnel. Això no obstant, el camí posterior va requerir esforços titànics: descobrir, identificar i aïllar la substància entre les diferents parts i els centenars de components químics de la planta; establir el mecanisme bioquímic i fisiològic d’actuació del principi actiu, i preparar-lo farmacològicament; fer les comprovacions in vitro i in vivo, tot provant l’eficàcia dels extractes en ratolins; i posteriorment en persones, a la qual cosa la mateixa Tú Yōuyōu es va prestar com a primer conillet d’Índies.

En fi… què voleu que vos diga? Admirable. Però, a més a més, tot això ens porta a unes altres reflexions sobre les fronteres de l’etnobotànica. Reflexions sobre les quals tindrem ocasió de parlar pròximament.

Alguns apunts

En la conferència inaugural de les VIII Jornades d’etnobotànica en llengua catalana, celebrada a Ciutadella (Menorca, 2016) es va retre un homenatge especial a aquesta etnobotànica (alhora que metgessa, química farmacèutica i experta en malalties parasitàries); l’organitzador en cap de les Jornades, Joan Vallès, de la facultat de Farmàcia de la Universitat de Barcelona, en va en fer la laudatio.

A la novel·la “Balzac i la petita modista xinesa” (2000), de l’escriptor francoxinès Dai Sijie recrea eixa etapa tràgica de la Xina. El narrador-protagonista, deportat al campo per intel·lectual, és fill d’una metgessa, especialista en malalties parasitàries! (com la doctora Tú) també depurada per ser científica. . Hi ha una pel·lícula homònima que paga la pena veure.

En ocasions se sent parlar, per referir-se a la malària o paludisme, de les expressions “(febres) tercianes” i “quartanes”. Això fa referència als tres o quatre dies de recurrència entre els episodis febrils pels diferents ritmes de reproducció del Plasmodium vivax i P. falciparun (48 hores, i al tercer dia es manifesta la febra), o P. malariae (72 hores, i al dia següent comencen els episodis febrils).