Nicotiana benthamiana: cultivar la vacuna contra la COVID-19

En este escenario de nuevas estrategias tecnológicas la especie Nicotiana benthamiana Domin (Solanaceaea) ha adquirido gran relevancia, debido a que puede ser utilizada de forma eficaz en el diseño y producción de una vacuna anti-COVID-19. Tras un mes de investigación, la empresa biotecnológica Medicago, Inc., confirmó en abril que dispone de un candidato a vacuna producido en plantas de N. bethamiana, capaz de inducir respuesta inmunológica en ratones de laboratorio. Durante este mes de julio Mendicago Inc. inició el ensayo clínico de Fase I con resultados robustos, que permitirán iniciar las Fases II y III el mes de octubre. 

De forma solapada a este avance, y dado el interés y potencial de esta especie vegetal para el diseño de moléculas de interés biomédico, la plataforma internacional Newcotiana ha liberado y puesto a disposición de empresas e investigadores el genoma secuenciado de esta solanácea, en el intento de agilizar cualquier progreso en el desarrollo de una vacuna.

Es así como nuestro conocimiento de las plantas y su biotecnología puede convertirse en un elemento estratégico de gran impacto para mitigar los efectos de la COVID-19. En los próximos años coexistirán varias vacunas eficaces como estrategia terapéutica de inmunización. Estamos seguros de que una de ellas estará cultivada en plantas.

¿Qué pueden aportar las plantas a la lucha contra la COVID-19?

Nuestro conocimiento del mundo vegetal y de su biotecnología va a ser un elemento clave y sin precedentes en la lucha contra el nuevo coronavirus. Que las plantas puedan ser utilizadas para el diseño y producción de vacunas es un hecho muy poco conocido, que contrasta con la creciente solidez que esta línea de investigación ha adquirido en la última década.

Esta tecnología, basada en el uso de diferentes especies de plantas (pero también de animales) para la producción de fármacos, es conocida como Molecular Pharming y utiliza seres vivos modificados genéticamente, con el objetivo de obtener proteínas de interés biomédico (antígenos, anticuerpos, enzimas, hormonas, etc.). Si bien en sus inicios presentaba resultados escasos y poco prometedores, treinta años de investigación la han convertido en una tecnología sólida y eficiente. Tanto es así que fue el sistema de producción seleccionada para diseñar el primer cóctel de anticuerpos (ZMapp) utilizado para el tratamiento de la enfermedad por el virus del Ébola. Este mismo sistema ha sido utilizado en la producción de la enzima terapéutica taliglucerasa alfa, cultivada en células de zanahoria, de uso exitoso en las personas con enfermedad de Gaucher, que carecen precisamente de esa enzima.

Por otra parte, desde el año 2017 y auspiciada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se trabaja en una vacuna contra la Polio-3 cultivada en plantas de Nicotiana benthamiana. El último de los fármacos que apuntala este sistema de producción es la vacuna antigripal tetravalente virus like particle (VLP), actualmente en fase clínica III con inmejorables resultados, producida en hojas de esta especie, y que se convertirá en la primera vacuna antigripal, para uso humano, desarrollada con esta tecnología.

Cultivar vacunas en plantas: Molecular pharming

De forma muy sintética, la tecnología Molecular pharming se basa en la obtención de proteínas recombinantes por edición genómica y mediación de plantas (o animales). El sistema de expresión de estas proteínas puede producirse en plantas completas o en algunos de sus órganos (hojas, semillas, tubérculo o frutos), pero también pueden utilizarse sistemas de propagación de biomasa, como son las células vegetales cultivadas en biorreactores.

Unos de los aspectos más interesantes de esta tecnología aplicada al manejo de la planta entera, es la posibilidad de generar cultivos con modificaciones genéticas transitorias y que, por tanto, no tienen la condición de organismo genéticamente modificado (ya que los genes editados no son heredables en la descendencia). Este sistema es rápido y de elevada producción. Por ejemplo, en hojas de Nicotiana benthamiana se tarda algo menos de 10-12 días en producir antígenos para una vacuna. De hecho, supera de forma notable a los sistemas de producción de vacunas clásicos basados en cultivo de bacterias como Escherichia coli, levaduras como Saccharomyces cerevisiae u ovocitos de hámster chino, [Cricetulus griseus] (CHO).

En concreto, para la COVID-19 y utilizando el sistema de expresión transitoria de genes se pueden diseñar sueros inmunológicos, vacunas o moléculas de interés diagnóstico utilizadas en test. En la fase actual de la pandemia este sería el modelo de diseño más adecuado debido a la urgencia de las medidas de inmunización de la población.

Por otra parte, se pueden establecer modificaciones genómicas permanentes para diseñar una vacuna de administración oral, que también podría ser fabricada por sistemas de propagación de biomasa mediante el cultivo de células vegetales en biorreactores (células de arroz y zanahoria). La administración oral de una vacuna sería oportuna, probablemente, en un escenario postpandémico, y dentro de grandes proyectos futuros de vacunación, ya que sus tiempos de producción son mayores que las transformaciones genómicas transitorias. Aunque son notables los esfuerzos para la obtención, en plantas, de la vacuna de administración oral, no podemos considerarla actualmente una realidad terapéutica para el uso humano, pues aún es necesario desarrollar aspectos relacionados con la bioseguridad, producción y reglamentación.

Este sistema de producción de vacunas y sueros inmunológicos (inyectable u oral) mediado por plantas y basado en la edición genómica se concibió como el ideal para escenarios epidémicos como el actual y presenta varias ventajas respecto a métodos tradicionales: 1) elevada capacidad de producción; 2) bajo coste; y 3) escalabilidad variable. También debemos considerar el hecho de que este tipo de producción en plantas elimina fenómenos de contaminación de cultivos por otros virus humanos. Por otra parte, puede solucionar problemas de distribución, almacenamiento y conservación a los que las regiones más empobrecidas del planeta se enfrentan con los métodos clásicos de producción y distribución de vacunas.

¿Qué tiene de particular Nicotiana benthamiana?

Esta solanácea de crecimiento rápido, conocida para la ciencia desde el año 1929 centra la mayor parte de los esfuerzos actuales para la producción de vacunas o sueros inmunológicos contra muchas enfermedades humanas y animales y, entre ellas, la COVID-19.  Es una especie originaria de los subdesiertos del noroeste de Australia, emparentada con la planta del tabaco (Nicotiana tabacum L.). La especie es resultado de una hibridación natural ocurrida hace unos 10 millones de años, entre Nicotiana sylvestris Speg. & S. Comes y N. tomentosiformis Goodsp., dos especies que actualmente no conviven de forma natural ni están presentes en el continente australiano. El interés de esta especie radica en la particularidad de que crece en ambientes extremos. Este hecho condiciona que tenga pocos enemigos naturales y, por tanto, que su repertorio inmunológico esté muy suavizado. Realmente es la escasez de agua el enemigo más importante que tiene durante su desarrollo en su hábitat natural, con precipitaciones anuales inferiores a 330 litros por metro cuadrado.

Desde un punto de vista genético la especie presenta una disfuncionalidad que afecta al gen Rdr1. Este gen tiene un papel director en un mecanismo de defensa de la célula vegetal frente a ácidos nucleicos extraños (como los que forman los virus, por ejemplo). Esta baja actividad de su sistema inmunológico permite, con cierta facilidad, introducir en la planta secuencias genéticas mediante vectores, que posibiliten la expresión, con carácter transitorio, de proteínas ajenas a su propio metabolismo. La especie es un modelo de experimentación vegetal bien conocido y su genoma ha sido completamente secuenciado. Su alta susceptibilidad a los virus y su capacidad para expresar transgenes de forma transitoria la han convertido en un modelo revolucionario para el diseño de vacunas.

Proyecto Internacional Newcotiana

La plataforma internacional Newcotiana, creada en 2018 y coordinada por el investigador Diego Orzáez, del Instituto de Biología Molecular y Celular de Plantas (IBMCP), centro mixto del CSIC y la Universitat Politècnica de València, fue concebido como una plataforma biotecnológica con el fin de crear, desarrollar y adaptar herramientas genéticas de alta precisión (CRISPR / Cas9) para el mejoramiento de las especies Nicotiana benthamiana y N. tabacum.

Las mejoras de estas especies por edición genómica han estado dirigidas al desarrollo de biomoléculas de interés biomédico y, en definitiva, a generar un valor añadido y un cambio de nicho económico para los cultivos de tabaco. Con carácter inicial, esta plataforma secuenció el genoma de N. benthamiana. Conocer este mapa genético es imprescindible para realizar cambios de alta precisión en el genoma de la planta. Estas modificaciones podrán aumentar tanto la efectividad de las moléculas biomédicas obtenidas, en este caso vacunas o sueros inmunológicos, como la cantidad producida por cultivo. Como decíamos al inicio, la situación actual de emergencia sanitaria ha propiciado que este consorcio haya puesto a disposición de investigadores y empresas el genoma de la planta, para que puede ser utilizada en la producción de vacunas anti-COVID19. Muy probablemente esta cesión del genoma agilizará de forma notable el posible desarrollo biotecnológico de una vacuna mediada por Nicotiana benthamiana.

Antonio Pla Celdrán. Máster en biotecnología y medio ambiente, consultor ambiental y coordinador de Biólogos por España.